Tiny Tweak za zdravila proti bolečinam lahko ustvari opojne droge, ki ne povzročajo odvisnosti

V ZDA več kot 90 ljudi vsak dan umre zaradi prevelikih odmerkov na recept in nezakonitih opioidov. Bistvo tega problema je, da opioidna zdravila, kot so oksikodon, fentanil, morfij in heroin, na katere se mnogi ljudje zanašajo, da upravljajo neznosne bolečine, imajo tudi kemijske lastnosti, zaradi katerih se uporabniki počutijo dobro, kar vodi do zlorabe in zasvojenosti. To pa se zgodi zato, ker so opioidi nenatančni in aktivirajo ne le receptorje na človeških celicah, ki ublažijo bolečino, ampak tudi tiste, ki sprožajo zasvojenost.

Na srečo so se znanstveniki prebudili s težavo: v četrtek je mednarodna ekipa napovedala nov korak k ustvarjanju novih vrst opioidnih zdravil, ki lajšajo bolečine brez neželenih učinkov.

V članku, objavljenem v četrtek v reviji Celica skupina poroča, da so uporabili 3D slikanje opioidnih receptorjev za razvoj spojine, ki se veže na receptor za zmanjšanje bolečine v celici - kapa-opioidni receptor - brez ki se vežejo na receptorje, ki inducirajo učinke zdravil, ki povzročajo zasvojenost. Če lahko to izpopolnijo, lahko teoretično ustvarijo nov razred opioidnih zdravil, ki zdravijo bolečino, ne da bi poslabšal opioidno krizo.

"Kot smo pokazali v članku, smo lahko uporabili strukturo za oblikovanje novih drogam podobnih molekul (npr. Zdravil kandidatov) z lastnostmi, ki smo jih pričakovali," je dr. Bryan Roth, profesor farmakologije na Univerzi Sever Karolina in eden od avtorjev prispevka, pove Inverse.

»Moj laboratorij in drugi bodo v prihodnosti uporabljali strukturo, da bi pomagali ustvariti varnejša in učinkovitejša zdravila za bolečine.«

Znanstveniki so že vedeli, da ko je kapa-opioidni receptor vezan z opioidnim zdravilom, postane aktiven in pošilja signale v možgane, da preusmerijo svoje dojemanje bolečine. V študiji so Roth in njegova ekipa pridobili 3D slike kappa-opioidnega receptorja v aktiviranem stanju, nato pa so te informacije uporabili za sintezo kemikalije, podobne zdravilu, ki je samo aktivira ta receptor - in ne katerega koli od drugih receptorjev, ki povzročajo neželene stranske učinke.

Slikovno prikazovanje receptorja v aktivnem stanju je še posebej zahtevno, ker lahko preklaplja med aktivnim in neaktivnim. Da bi rešili ta problem, so raziskovalci dobili edinstveno rešitev: stabilizirali so receptor v njegovem aktivnem stanju s protitelesom in zdravilom podobno spojino.

Medtem ko so raziskave še vedno v zelo zgodnjih fazah, raziskovalci pa so daleč od tega, da bi na trg uvedli nova zdravila, ta dokument predstavlja pomemben razvoj v prizadevanjih, da bi ugotovili, kako se kemikalije lahko vežejo samo na k-opioidne receptorje in ne drugim.

"To je elegantna študija o 3-dimenzionalni strukturi aktivnega stanja kapa opioidnega receptorja," je povedal dr. Christoph Stein, profesor anesteziologije na svobodni univerzi v Berlinu. Inverse. Stein ni bil vključen v to študijo, vendar je delal tudi na razvoju opojnic, ki niso odvisne. Pravi, da je ta dokument še posebej pomemben napredek na tem področju, saj znanstveniki pred tem niso mogli pridobiti struktur teh receptorjev v aktivnem stanju.

Ob tem je Stein dejal, da je študija omejena, ker ni bila izvedena pri ljudeh ali živalih, in receptor, ki so ga identificirali raziskovalci, je bil konstruiran, zato je treba videti, ali bi se naravni receptor obnašal na enak način. Poleg tega ugotavlja, da razvijalci drog že poskušajo narediti opioide, ki so usmerjeni proti kappa-opioidnim receptorjem, in ti še niso privedli do zdravil, ki ne povzročajo zasvojenosti.

Kljub temu skupina upa, da bo njihovo delo v prihodnosti prineslo rezultate.

»Pričakujemo, da se bodo ti rezultati prevedli v nova zdravila z izboljšano selektivnostjo za kapa-opioidne receptorje, saj večina trenutnih opioidnih zdravil (kot je OxyContin ali Vicodin) aktivira vse tri opioidne receptorje, kar je razlog za nekatere njihove neželene učinke, Daniel Wacker, znanstveni sodelavec v Rothovem laboratoriju in eden od avtorjev prispevka, pove Inverse.

"Pokazali smo tudi, kako bi lahko kemiki spreminjali trenutna zdravila za ciljno specifično signalizacijo kapa-opioidnih receptorjev, kar bi dodatno zmanjšalo njihove stranske učinke."

Wacker poudarja, da so kapa-opioidni receptorji zanemarjena tema v raziskavah drog, ki jih upajo, da se bodo s svojimi kolegi osredotočili.

"To je bil zanemarjen cilj za načrtovanje ne le izboljšanih zdravil za bolečine, temveč tudi za zdravila, ki bi lahko pomagala odpraviti odvisnost od opioidov pri trenutnih odvisnikih," pravi.

Izvleček: K-opioidni receptor (KOP) posreduje delovanje opioidov s halucinogenim, disforičnim in analgetičnim delovanjem. Oblikovanje KOP analgetikov brez halucinatornih in disforičnih učinkov je bilo ovirano zaradi nepopolnega strukturnega in mehanističnega razumevanja delovanja agonistov KOP. Tukaj ponujamo kristalno strukturo človeškega KOP v kompleksu z močnim epoksimorfin opioidnim agonistom MP1104 in nano-telesom, ki stabilizira aktivno stanje. Primerjave med strukturami opioidnih receptorjev neaktivnih in aktivnih stanj razkrivajo bistvene konformacijske spremembe v veznih žepih in znotrajceličnih in zunajceličnih regijah. Obsežne strukturne analize in eksperimentalne validacije osvetljujejo ključne ostanke, ki širijo večje strukturne preureditve in vezave transduktorjev, ki skupaj pojasnjujejo strukturne determinante farmakologije, funkcije in pristranske signalizacije KOP. Ti molekularni vpogledi obljubljajo, da bodo pospešili strukturirano oblikovanje bolj varnih in učinkovitejših terapevtikov k-opioidnih receptorjev.