Cirkadijanski ritem: Poravnajte svojo notranjo uro in izboljšajte svoje zdravje

V življenju je čas vse.

Notranja ura vašega telesa - cirkadiani ritem - ureja ogromno raznolikost procesov: ko spite in se zbudite, ko ste lačni, ko ste najbolj produktivni. Glede na njen otipljiv učinek na tako veliko naših življenj, ni presenetljivo, da ima velik vpliv tudi na naše zdravje. Raziskovalci so povezali cirkadijsko zdravje s tveganjem za diabetes, bolezni srca in ožilja ter nevrodegeneracijo. Znano je tudi, da časovni razpored obrokov in zdravil lahko vpliva na to, kako se presnavljajo.

Sposobnost merjenja notranje ure je ključnega pomena za izboljšanje zdravja in personalizacije zdravil. Lahko se uporablja za napovedovanje, kdo je v nevarnosti za bolezni in sledi okrevanju od poškodb. Uporablja se lahko tudi za časovno dostavo kemoterapije in krvnega tlaka ter drugih zdravil, tako da imajo pri nižjih odmerkih optimalni učinek, kar zmanjšuje tveganje neželenih učinkov.

Toda branje notranje ure je še vedno velik izziv v spanju in cirkadiani zdravja. Sedanji pristop zahteva, da se vzamejo urni melatonin - hormon, ki nadzoruje spanje - podnevi in ​​ponoči, kar je drago in zelo obremenjujoče za bolnika. Zaradi tega je nemogoče vključiti v rutinske klinične ocene.

S kolegi sva želela dobiti natančne meritve internega časa brez potrebe po obremenjujočem serijskem vzorčenju. Sem računalniški biolog, ki ima strast za uporabo matematičnih in računalniških algoritmov, da bi razumel kompleksne podatke. Moji sodelavci, Phyllis Zee in Ravi Allada, so svetovno znani strokovnjaki v medicini spanja in cirkadiani biologiji. Skupaj smo oblikovali preprost krvni test za branje notranje ure osebe.

Poslušanje glasbe celic

Cirkadian ritem je prisoten v vsaki posamezni celici vašega telesa, pri čemer ga vodi centralna ura, ki se nahaja v suprachiazmatski jedrni regiji možganov. Tako kot sekundarne ure v stari tovarni so ti tako imenovane »periferne« ure sinhronizirane z glavno uro v vaših možganih, pa tudi same po sebi - tudi v petrijevkah!

Vaše celice hranijo čas skozi mrežo glavnih genov, ki delujejo v povratni zanki: ko se vklopi en gen, njegova aktivnost povzroči, da ga druga molekula obrne navzdol in ta konkurenca povzroči plimovanje in tok aktivacije gena znotraj 24 - urni cikel. Ti geni pa uravnavajo aktivnost drugih genov, ki prav tako nihajo v teku dneva. Ta mehanizem periodične aktivacije gena orkestrira biološke procese v celicah in tkivih, kar jim omogoča, da se odvijajo sinhrono v določenem času dneva.

Odkritje jedrnih urnih genov je tako temeljnega pomena za naše razumevanje, kako so orkestrirane biološke funkcije, da je bila lani priznana s strani Nobelovega odbora. Jeffrey C. Hall, Michael Rosbash in Michael W. Young so skupaj osvojili Nobelovo nagrado za fiziologijo ali medicino leta 2017 za odkritja molekularnih mehanizmov, ki nadzorujejo cirkadiani ritem. Drugi raziskovalci so ugotovili, da kar 40 odstotkov vseh drugih genov se odzovejo na cirkadiani ritem in spremenijo svojo aktivnost tudi čez dan.

To nam je dalo idejo: Mogoče bi lahko uporabili raven aktivnosti niza genov v krvi, da bi izsledili notranji čas osebe - čas, ki ga vaše telo misli, da je to, ne glede na to, kaj pravi ura na steni. Mnogi od nas so imeli izkušnjo občutka »neusklajenosti« z našimi okolji - do občutka, da je ob 5.00 uri, čeprav naš alarm vztraja, da je že 7.00. To je lahko posledica neusklajenosti naših dejavnosti z naša notranja ura - ura na steni ni vedno dober pokazatelj časa za vas osebno. Ker smo vedeli, kakšen vpliv ima notranji urnik na biologijo in zdravje, smo bili navdihnjeni, da bi poskušali meriti gensko aktivnost za merjenje natančnega notranjega časa v telesu posameznika. Razvili smo TimeSignature: prefinjen računalniški algoritem, ki lahko izmeri notranjo uro osebe iz izražanja genov z uporabo dveh preprostih črpanj krvi.

Oblikovanje robustnega testa

Da bi dosegli svoje cilje, je moralo biti TimeSignature preprosto (merjenje minimalnega števila genov v samo nekaj črpalkah krvi), zelo natančno in - kar je najpomembnejše - robustno. To pomeni, da mora zagotoviti ravno tako natančno merilo vašega resničnega fiziološkega časa, ne glede na to, ali ste se dobro naspali, pred kratkim ste se vrnili s čezmorskih počitnic ali pa ste bili z njo vso noč z novim otrokom. Delati je bilo treba ne samo v naših laboratorijih, ampak tudi v laboratorijih po vsej državi in ​​po svetu.

Da bi razvili biomarker genskega podpisa, smo zbrali več deset tisoč meritev vsake dve uri od skupine zdravih odraslih prostovoljcev. Te meritve so pokazale, kako je bil vsak dan v krvi vsakega posameznika v krvi. Uporabili smo tudi objavljene podatke iz treh drugih študij, ki so zbirali podobne meritve. Nato smo razvili nov algoritem strojnega učenja, imenovan TimeSignature, ki bi lahko po teh podatkih računsko preiskal, da bi izvlekel majhen niz biomarkerjev, ki bi razkrili čas dneva. Skupina 41 genov je bila opredeljena kot najboljši označevalci.

Presenetljivo je, da vsi geni TimeSignature niso del znanega vezja "core clock" - mnogi od njih so geni za druge biološke funkcije, kot je vaš imunski sistem, ki jih čas spreminja, da nihajo čez dan. To poudarja, kako pomemben je cirkadijski nadzor - njegov vpliv na druge biološke procese je tako močan, da lahko uporabimo te procese za spremljanje ure!

S pomočjo podatkov iz majhne podskupine pacientov iz ene od javnih študij smo stroj TimeSignature usposobili za napovedovanje časa dneva na podlagi aktivnosti teh 41 genov. (Podatki drugih pacientov so bili ločeni za testiranje naše metode.) Na podlagi podatkov o vadbi je bil TimeSignature uspel »spoznati«, kako se različni vzorci aktivnosti gena vežejo na različne čase dneva. Potem ko se je naučil te vzorce, lahko TimeSignature analizira aktivnost teh genov v kombinaciji, da bi ugotovil čas, ki ga telo misli, da je. Na primer, čeprav je lahko zunaj 7 ur, lahko aktivnost gena v vaši krvi ustreza vzorcu 5 ur, kar pomeni, da je še vedno 5 ur v vašem telesu.

Nato smo preizkusili naš algoritem TimeSignature, tako da smo ga uporabili za preostale podatke, in pokazali, da je zelo natančen. Prav tako smo pokazali, da naš algoritem deluje na podatkih, zbranih v različnih laboratorijih po svetu, kar kaže, da ga je mogoče enostavno sprejeti. Prav tako smo lahko dokazali, da bi lahko naš test TimeSignature z visoko natančnostjo zaznal intrinzični cirkadiani ritem posameznika, tudi če so bili prikrajšani v spanju ali v jet-lagged.

Uskladitev zdravja s časovnim podpisom

Z enostavnim merjenjem cirkadianih ritmov, TimeSignature odpira široko paleto možnosti za integracijo časa v osebno medicino. Čeprav je bil poudarjen pomen cirkadianih ritmov za zdravje, smo resnično samo opraskali površino, ko gre za razumevanje njihovega delovanja. Z TimeSignature lahko zdaj raziskovalci z lahkoto vključijo zelo natančne meritve internega časa v svojih študijah, pri čemer vključijo to ključno meritev z uporabo samo dveh preprostih vzorcev krvi. TimeSignature omogoča znanstvenikom, da raziščejo, kako fiziološka ura vpliva na tveganje različnih bolezni, učinkovitost novih zdravil, najboljši čas za študij ali vadbo in še več.

Seveda je treba opraviti še veliko dela. Medtem ko vemo, da je cirkadianska neusklajenost dejavnik tveganja za bolezen, še ne vemo, koliko napak je za vas slabo. TimeSignature omogoča nadaljnje raziskave za količinsko opredelitev natančnih razmerij med cirkadianimi ritmi in boleznimi. S primerjavo TimeSignatures ljudi z in brez bolezni, lahko raziščemo, kako prekinjena ura korelira z boleznijo in napovedujemo, kdo je v nevarnosti.

Po cesti si zamislimo, da bo TimeSignature vstopil v vaš zdravniški urad, kjer bi lahko vaše zdravje spremljali prav tako hitro, enostavno in natančno kot test holesterola. Veliko zdravil, na primer, ima optimalne čase za odmerjanje, vendar je najboljši čas, da vzamete zdravilo za krvni tlak ali kemoterapijo, drugačen od nekoga drugega.

Prej ni bilo klinično izvedljivega načina za merjenje tega, vendar TimeSignature zdravniku omogoča, da opravi preprost krvni test, analizira aktivnost 41 genov in priporoči čas, ki bi vam dal najučinkovitejše koristi. Prav tako vemo, da je cirkadianska neusklajenost - ko ura vašega telesa ni sinhronizirana z zunanjim časom - zdravljivi dejavnik tveganja za upad kognitivnih sposobnosti; s TimeSignature lahko predvidimo, kdo je v nevarnosti, in potencialno posredujemo, da uskladimo svoje ure.

Ta članek je bil prvotno objavljen na pogovoru Rosemary Braun. Preberite izvirni članek tukaj.