Kaj je bolezen SCA7? Zakaj so znanstveniki lahko korak bliže zdravilu

Oblikovalske terapije so zdravljenje, prilagojeno določeni bolezni, in nikjer ni več potrebe po novih terapijah kot pri skupini motenj živčnega sistema, znanih kot "nevrodegenerativne bolezni."

Mnoge od teh bolezni so pogoste in dobro znane, kot sta Alzheimerjeva ali Parkinsonova bolezen. Vendar pa so nekateri zelo redki, genetske motnje, ki so posledica okvarjenega gena. Pri vseh teh boleznih mutantni protein, ki se napačno zgodi, povzroči degeneracijo in smrt nevronov. Ena od učinkovitih terapevtskih strategij je preprečiti, da bi se sleparske beljakovine kdaj naredile.

Spinocerebelarna ataksija tipa 7 (SCA7) je ena takšna bolezen, pri kateri se živci v različnih delih možganov, vključno z očesom, degenerirajo, kar vodi v slepoto in težave pri hoji, govoru in uravnoteženju. SCA7 je pretežno podedovan - kar pomeni, da potrebujete le eno slabo kopijo mutacije, ki povzroča bolezen. Bolezen se pojavi, ko se kratek odsek DNK, ki kodira gen ataksin-7, napačno ponovi - kot beseda v knjigi, natisnjeni dva ali trikrat. V tem primeru se znova in znova ponavljajo tri kemijske enote zaporedja DNA - C-A-G.

Navdušil sem se nad boleznimi, ki so jih povzročila ta ponovitev DNK leta 1991, ko sem kot M.D.-P. Študentka, sem odkrila prvo CAG ponovljeno mutacijo, ki je odgovorna za človeško bolezen, imenovano X-vezana hrbtenična in bulbarna mišična atrofija, redka nevromuskularna motnja, ki prizadene samo moške in povzroči, da postanejo šibki in včasih omejeni na invalidski voziček. Odločil sem se, da postanem nevrogenetičar - genetik, ki je specializiran za dedne nevrološke bolezni -, da se osredotoči na te motnje.

V nedavnem članku opisujemo mojo kolegico in metodo, ki blokira proizvodnjo mutantnega proteina za zaustavitev napredovanja nevrodegeneracije v očesu. Upamo, da bo ta strategija na splošno uporabna za zaustavitev progresivne nevrodegenerativne bolezni.

Kako DNK ponovi vzrok bolezni

Bolniki s SCA7 imajo vrsto najmanj 37 ponavljajočih se CAG v enem od svojih ataksin-7 genov. Ker je SCA7 pretežno dedna genetska bolezen, ima vsak otrok prizadetega pacienta SCA7 50-odstotno možnost, da deduje mutantni gen in razvije motnjo.

Protein ataksin-7 je del velike zbirke beljakovin, ki transkribira gensko DNA v selitveno RNA. Ko se zaporedje CAG razteza nad 37 ponovitvami, povzroči bolezen, ker povzroči, da se protein ataksin-7 napačno zlije. Ta mutirana deformirana beljakovina se nato kopiči v živčnih celicah možganov in oči, jih uniči. Naključje napačno zloženih beljakovin v SCA7 je povsem isti tip molekularnega problema, ki se pojavi pri Alzheimerjevi bolezni in Parkinsonovi bolezni, kjer se napačno zloženi proteini, čeprav različni, kopičijo v možganih bolnikov.

Pri bolnikih s SCA7 pride do dvojnega udara, ko pride do bolezni. Poleg degeneracije nevronov v cerebelumu in možganskega debla, ki povzroča SCA7 bolnikom, da razvijejo ataksijo - izgubo sposobnosti za izvajanje usklajenih gibov, kot so hoja in govorjenje - povzroči tudi, da postanejo slepi.

Trenutno ni zdravil za zdravljenje SCA7, bolezen pa je neusmiljeno progresivna, zato se bolniki umrejo od bolezni 10 do 25 let po nastanku, odvisno od resnosti bolezni. SCA7 lahko sproži simptome v vseh starostih, pri čemer se številni bolniki pojavljajo kot mladi odrasli, najstniki ali celo otroci.

Moj raziskovalni laboratorij in druge raziskovalne skupine poskušajo razviti zdravljenje za SCA7. Ker je stanje posledica kopičenja strupenih beljakovin, ki povzročajo bolezni, smo sklepali, da bi bila ena učinkovita terapevtska strategija blokiranje mutantnega proteina, ki bi ga kdajkoli naredil.

Nova vrsta zdravila

Tako kot vsi geni pri ljudeh ali katerem koli drugem organizmu je treba DNA genske bolezni ataksina 7 najprej prepisati v molekuli RNA (mRNA). Potem se mRNA prevede, ena aminokislina hkrati, da nastane protein ataksin-7.

Eden od načinov, kako preprečiti, da bi se beljakovinska bolezen kdaj proizvedla, je uničiti mRNA, preden jo pretvorimo v beljakovino. Raziskovalci so se ukvarjali z različnimi tehnikami za uničevanje RNK. Obstajata dva glavna pristopa. Tisti, ki ga uporabljamo, se izkaže, da je učinkovit, se opira na kratek segment DNA, ki je sintetiziran v laboratoriju in znan kot antisense oligonukleotid ali ASO.

ASO je kratek odsek DNA, ki se sintetizira z zaporedjem, ki se popolnoma ujema s ciljno RNA. V celici se ASO veže na ciljno mRNA in tvori dupleks, hibridno molekulo DNA-RNA, ki je priznana kot potencialno tuja in uničena. V najnovejši publikaciji smo ustvarili ASO, ki se ujema z ataksin-7 RNA, in testirali, ali lahko zdravi degeneracijo mrežnice pri miših. Te miši so bile razvite s humano mutacijo SCA7 in znane so bile, da razvijejo mrežnično degeneracijo in postanejo slepe, tako kot njihovi človeški kolegi.

Odločili smo se, da se osredotočimo na očesne bolezni najprej, ker je oko dostopno in ASO lahko dostavimo tako, da neposredno vbrizgamo v steklovino, želatinasto snov, ki tvori glavnino očesa.

Blokiranje slepote

V naši študiji smo injicirali atosin-7 ASO v eno oko in naključno kontrolno ASO v drugo. Ugotovili smo, da so oči, injicirane z ataksinom-7 ASO, ohranile sposobnost videti, za razliko od kontrolnih oči. Ker miške ne moremo vprašati, ali je njen vid boljši ali slabši, smo izmerili, kako se nevroni mrežnice odzivajo na stimulacijo svetlobe, da bi ugotovili, ali se je vid izboljšal ali poslabšal.

Kot je bilo pričakovano, je bil boljši vid povezan z nižjimi ravnmi mRNA ataksina-7 in manjšim kopičenjem napačno zloženega proteina. Pomembno je tudi to, da smo testirali tudi, če bi dajanje zdravila ASO po začetku izgube vida preprečilo nadaljnje poslabšanje vida. Naši rezultati kažejo, da se lahko naše zdravljenje ustavi in ​​celo obrne na slepoto.

Ker lahko izvajamo genetsko testiranje na posameznikih, pri katerih obstaja tveganje za razvoj SCA7 pred nastopom bolezni, bi bilo treba omogočiti zdravljenje bolnikov s SCA7 pri ljudeh, preden se pojavijo simptomi, da se preprečijo poškodbe oči. Poleg tega uspeh pri zdravljenju očesne bolezni SCA7 kaže, da bi lahko z uporabo istega pristopa ASO za zdravljenje SCA7 tudi možganska degeneracija delovala.

Medtem ko je terapija, ki smo jo razvili, omejena na bolnike s SCA7, je zamisel o uporabi ASO za ciljno RNK, ki proizvajajo napačno zložene beljakovine v bolj pogostih nevrodegenerativnih boleznih, dobro potekala v laboratorijih po vsem svetu in ponuja upanje za bolnike z Huntingtonovo boleznijo in amiotrofično lateralno sklerozo, ki je znana tudi kot Lou Gehrigova bolezen.

Glede na nedavno uspešnost zdravljenja z zdravilom ASO (Spinraza) kot zdravljenja infantilne spinalne mišične atrofije, pričakujemo, da bomo lahko nadaljevali s kliničnimi preskušanji pri bolnikih s SCA7, ko bo dovršeno zdravilo, specifično za človeka, ataksin-7 ASO biti varen.

Pojav ASO-jev in sorodne terapije kažejo, da lahko medicinske raziskave v naslednjih desetih ali dveh letih ustvarijo nove močne načine zdravljenja številnih nevrodegenerativnih bolezni. Ocene napovedujejo, da bo več kot 20 milijonov ljudi trpelo zaradi takšnih bolezni samo v ZDA do leta 2050, zato so ta prizadevanja nujno potrebna.

Ta članek je bil prvotno objavljen na pogovoru Albert La Spade. Preberite izvirni članek tukaj.